«Поняття про пухлини та пухлинний процес» Практичне заняття №1

Онкологія 4л/с Практичне заняття №1 Тема: «Поняття про пухлини та пухлинний процес» Практичне заняття №1 Етіологія пухлин. Причинами розвитку пухлини є різні фактори, здатні викликати перетворення нормальної клітини в пухлинну. Вони називаються канцерогенними, або бластомогенними. Для них характерна відсутність субпорогових канцерогенних доз, а також притаманний ефект сумації і кумуляції. Хімічні, фізичні та біологічні фактори, різні за своєю природою і способом впливу на організм, але однакові за здатністю до порушення регуляції клітинного поділу, становлять одну етіологічну групу. Іноді фактори, які не є канцерогенними, здатні посилити дію канцерогенів. Таке явище називається коканцерогенезом. Однією з важливих концепцій етіології злоякісних пухлин є теорія хімічного канцерогенезу. Хімічні канцерогени людини поділяють на професійні (виробничі), лікарські та природні. До виробничих належать ароматичні аміноазосполуки, азбест, вінілхлорид, сполуки металів, бензол, нітрозаміни та ін. Аміноазосполуки, аміни, нітрозаміни мають виражену органотропність. Наприклад, при введенні нафтиламіну у людей та тварин розвивається рак сечового міхура, а диметиламіноазобензол у досліді викликає в 80 % випадків рак печінки незалежно від шляхів введення цієї речовини в організм. Органотропність канцерогених речовин пояснюють утворенням в ураженому органі активних речовин із менш активних попередників, причому вони можуть змінюватися навіть через невеликі перебудови в молекулі (нітрозаміни). Так, диетилнітрозамін викликає переважно рак печінки та стравоходу, триметилнітрозосечовина – пухлини головного мозку та периферичної нервової системи та ін. Ароматичні аміни (бензидин, 2-нафтиламін та ін.), застосовані у ванілінофарбовій промисловості, викликають у людини рак сечового міхура, азбест – рак легень, мезотеліому плеври, вінілхлорид – пухлини різної локалізації (ангіосаркома печінки, гемобластози, рак легень, пухлина мозку). Деякі сполуки металів (оксид кадмію, хромати, сполуки нікелю) здатні викликати у людини пухлини легень , носової порожнини. До лікарських канцерогенів належать диетилстильбестрол (ДЕС), пиклофосфамід, мелфалан, фенацетин, хлорнафтазин та ін. Використання диетилстильбестролу призводить до розвитку раку піхви та шийки матки у молодих жінок, які зазнали дії цього препарату в пренатальному періоді. Вживання циклофосфаміду призводило згодом до розвитку раку сечового міхура, мелфалану – до виникнення пухлин кровотворної системи. Фенацетин при довготривалому вживанні як анальгетик може викликати пухлини ниркової миски. Канцерогени природного походження, що зустрічаються в складі їжі та серед речовин, які використовуються у медицині та в промисловості, здатні викликати пухлини у людини (афлатоксин, миш’як). Грибок Aspergillus flavum синтезує афлатоксин – речовину з надзвичайно вираженими канцерогенними властивостями – може утворюватися в їжі при її тривалому зберіганні в теплому вологому середовищі. З дією афлатоксину пов’язують різке прискорення розвитку раку печінки в деяких країнах Африки. У дощове літо весь урожай земляних горіхів (арахісу) буває заражений грибком, який продукує афлатоксин. Грибок паразитує також на кукурудзі, рисі, яйцях, порошковому молоці. Канцерогенність миш’яку була відома здавна (професійний канцероген у виноградарів, які застосовували його як пестицид, лікарський канцероген). Миш’як викликає пухлини шкіри, а у виноградарів також і рак легень. Теорія фізичного канцерогенезу. Крім хімічних речовин, канцерогенну дію справляють і деякі фізичні фактори (теорія фізичного канцерогену). До них відносять радіацію, ультрафіолетові промені, озон та ін. Ультрафіолетові промені здатні викликати пухлини шкіри як у людини, так і лабораторних тварин. Частота раку шкіри у людини, викликаного ультрафіолетовими променями, збільшується у північній півкулі зі зменшенням географічної широти. Детально вивчені й канцерогенні властивості іонізуючих випромінювань (рентгенівських і γ - променів, нейтронів, протонів, α- і β-частинок) як при зовнішній дії, так і при введенні в організм радіонуклідів. Джерелами інформації про канцерогенну дію радіації на людину були фахівці, які працювали в умовах високих доз радіації; хворі, яким проводилося опромінювання з діагностичними або лікувальними цілями; жертви атомних бомбардувань у Хіросімі та Нагасакі. Значно поповнився банк даних відомостями про вплив радіації на організм людини після аварії на Чорнобильській АЕС (1986). У 1911 р. вперше (Роус) була встановлена вірусна етіологія фіброми та папіломи кроликів, раку молочної залози мишей. Потім був відкритий вірус мишачого лейкозу (Біттнер, 1939). Отримані факти дозволили сформулювати вірусну теорію канцерогенезу. У 1945 р. Л.А. Зільбер запропонував вірусогенетичну теорію канцерогенезу. Механізм пухлинної трансформації пояснюється тим, що геном вірусу укорінюється в геном клітини, вбудовується в молекулу ДНК, інтегрує з нею або «переписує» на неї свою інформацію. Після цього дана клітина починає відтворювати собі подібних згідно вже не з своїм кодом, а генетичним кодом даного вірусу. Через те, що вірус – внутрішньоклітинний паразит і клітина є для нього живильним середовищем, його код забезпечує численне розмноження клітин, тобто задає програму безмежного створення живильного середовища для вірусу. Ця теорія знайшла своє експериментальне підтвердження. Особливе значення мають дані Хюбнера та Тодаро, які свідчать про те, що онкогенні віруси С-типу визначаються у здорових тканинах тварин різних видів та передаються по вертикалі, тобто через зиготу. Однак пухлини при цьому не виникають, мабуть, внаслідок того, що в процесі еволюції організм створив гени, репресуючи вірусний геном, і вірус за певних умов відіграє лише роль «пускового поштовху» в канцерогенезі. У 60-ті роки сформувалася мутаційна теорія. Згідно з цією теорією, хімічний або фізичний фактор є канцерогенним лише в тому випадку, якщо він призводить до деполімеризації молекули ДНК. У цьому випадку утворюються окремі групи нуклеотидів, які потім завдяки здатності ДНК до самоскладання рекомбінуються в нову молекулу ДНК, в якій можуть бути закодовані і нові спадкові властивості, в тому числі і здатність до необмеженого росту, і розмноження клітин без ознак її дозрівання. Однак всупереч відомому факту, який свідчить про те, що генетична інформація повинна передаватися в одному напрямку: від ДНК до РНК, а не навпаки, С.М. Гершензон(1960) і Темін (1964) показали, що передання спадкової інформації можлива не тільки від ДНК до РНК, а й у протилежному напрямку, тобто для вбудовування в геном клітини геному канцерогенного вірусу (онковірусу) має значення «зворотна передача генетичної інформації». Був знайдений особливий фермент, який за РНК, як за матрицею, здійснював синтез комплементарної ДНК. Фермент був названий «оберненою транскриптазою», або «РНК-залежною ДНК-полімеразою» (або ревертазою). За її допомогою віруси можуть здійснювати трансляцію інформації від РНК і ДНК. Експериментальне відтворення пухлин. Експериментально відтворити пухлину та вивчити її довго не вдавалося. Саме тому відтворення в експерименті цього патологічного процесу на початку ХХ ст. стало великим науковим досягненням. Нарешті стало можливим відкривати причини, вивчати патогенез пухлинного процесу, розробляти методи його профілактики та лікування. Розроблені такі методи експериментального відтворення, як індукція (хімічними речовинами, вірусами, фізичними факторами); експлантація (вирощування пухлини у культурі тканини поза організмом); трансплантація (прищеплення пухлини від однієї тварини іншій). Патогенез Канцерогенез – тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень. Латентний період (час від початкових змін в клітині до перших клінічних проявів) може тривати до 10-20 років. Виникнення пухлини – це багатостадійний процес, який включає 3 етапи (стадії). І. Трансформація (ініціація) – набуття вихідною нормальною клітиною основної властивості пухлинної клітини – здатності безмежно розмножуватись і передавати цю властивість дочірнім клітинам у спадок. Усі теорії які історично підготували базу для відкриття молекулярних механізмів канцерогенезу, виходили з загальних даних, що перетворення нормальної клітини в пухлинну є результатом стійких змін в геномі клітини – мутації одного з генів, які регулюють клітинне розмноження. Внаслідок цього клітина стає ініційованою (потенційно здатною до безмежного розмноження), але потребує для проявлення цієї здатності низки додаткових умов. Факторами, які ініціюють клітину є різні канцерогени, які чинять пошкодження ДНК. Які ж сучасні уявлення про молекулярні механізми канцерогенезу? На сьогодні встановлено, що в нормальних клітинах в ДНК є ділянка, гомологічна за нуклеотидним складом онкогену вірусів, а точніше для кожного з 20 відомих ретровірусних онкогенів в геномі нормальних і пухлинних клітин різних видів тварин є свій клітинний аналог. В нормальних клітинах клітинний аналог вірусного онкогену неактивний і має назву – протоонкоген. В клітинах пухлин він активний і має назву клітинного онкогену. Перехід неактивного клітинного онкогену в активний клітинний онкоген проходить під впливом хімічних, фізичних і біологічних канцерогенів. Говорячи про трансформацію нормальних клітин в пухлинні, слід зупинитися на гіпотезі Х’югса, яка у певній мірі відповідає на запитання, яким чином пухлинна клітина стає «безсмертною», тобто втрачає ліміт Хейфлика (Хейфликом встановлено, що в ядрі кожної клітини закладений генетичний механізм, який обмежує кількість мітозів клітини, наприклад, фібробласт дає 50 мітозів, а потім гине; інші клітини дають ще менше поділів і гинуть) і набуває здатність до постійного поділу, тобто ділиться тисячі і мільйони разів. Згідно цієї гіпотези, регуляція поділу в кожній клітині здійснюється системою, яка складається з трьох регуляторних генів: 1. Ген-ініціатор клітинного поділу, який кодує синтез білку-ініціатора клітинного поділу. 2. Ген-репресор І, який кодує синтез білку-репресора І. Репресор І виключає функціонування гена-ініціатора клітинного поділу. 3. Ген-репресор ІІ, який кодує синтез білку-репресора ІІ. Репресор ІІ виключає функціонування гена-репресора І. При активації гену-репресора І синтезується репресор І, який виключає ген-ініціатор клітинного поділу, в результаті цього припиняється синтез білка-ініціатора клітинного поділу, і поділ клітин припиняється. В свою чергу, ген-репресор І знаходиться під контролем гену-репресора ІІ, який кодує синтез репресора ІІ, а він гальмує ген-репресор І. І далі, компоненти білка-ініціатора клітинного поділу здатні виключати ген-репресор ІІ. Таким чином, система регуляції клітинного поділу працює за принципом зворотнього зв’язку, що забезпечує їй автономність та певну інтенсивність клітинного поділу. «Зворотній зв’язок» в роботі системи генів, які регулюють клітинний поділ, полягає в репресії гену-репресора ІІ компонентами ініціатора клітинного поділу. При пошкодженні гена-репресора І (вплив радіації або хімічних канцерогенів) білок-репресор І не синтезується, а тому, ген-ініціатор клітинного поділу весь час продукує ініціатор клітинного поділу – в результаті відзначається постійний безмежний поділ пухлинних клітин. Це так званий мутаційний канцерогенез. Деякі канцерогенні фактори, наприклад, віруси, можуть створювати стійке порушення нормальної регуляції генома соматичної клітини «господаря» шляхом інтеграції з геном-репресором ІІ цієї клітини. В результаті цього ініціатор клітинного поділу може виключити тільки ген-репресор ІІ «господаря», а на вірусному гені, який інтегрований поруч з геном-репресором ІІ в клітину «господаря», буде продовжуватися синтез репресора ІІ – в кінці-кінців буде відбуватися безмежний поділ пухлинних клітин. Такий канцерогенез має назву епігеномний (геном клітини «господаря» не піддається мутації!). ІІ. Промоція (активація). Трансформовані клітини можуть залишатися у тканині тривалий час в неактивній формі. Додатковий вплив коканцерогенного фактору, який сам не визиває трансформацію, але стимулює клітини до розмноження, приводить до того, що пухлинні клітини, які знаходяться у латентному стані, починають розмножуватися, утворюючи пухлинний вузол. Більшість канцерогенів є повними тобто ті, які викликають і трансформацію й активацію. Механізм активації полягає в тому, що при втраті трансформованою клітиною репресора клітинного поділу або пригніченні його, для початку поділу потрібний додатковий стимул. ІІІ. Прогресія – стійкі якісні зміни властивостей пухлини, в міру її росту, переважно у вигляді малігнізації (переродження). Прогресія пухлини виникає під дією наступних факторів: 1. У первинний канцерогенез, як правило, втягується не одна клітина, а декілька, що сприяє формуванню в пухлині, яка розвивається, декілька субліній клітин. У пухлині яка росте, під впливом змінюючих умов (харчування, кровопостачання, інервація) її росту завжди здійснюється відбір найбільш життєздатних клітин. Певні клітини отримують перевагу. При рості пухлинної тканини в організмі змінюється гормональна регуляція. Можливе утворення антитіл проти клітин, які є в якій-небудь сублінії. В результаті, через деякий час отримує перевагу будь-яка сублінія пухлинних клітин, яка на початку складала меншість. 2. Зміна генотипу і фенотипу клітин, яка приводить до прогресії, може бути зв’язана з продовженням дії на геном пухлинних клітин канцерогенного фактору. 3. Спонтанні мутації пухлинних клітин при зниженні в них активності репаративних ферментів. 4. Набуття пухлинними клітинами нових властивостей, пов’язаних із суперінфекцією онкогенними та неонкогенними вірусами, які знаходилися в пухлинних клітинах. Прогресія приводить до збільшення швидкості росту пухлини. Під час хіміотерапії пухлини спостерігається відбір клітин, стійких до дії лікарських засобів. У процесі канцерогенезу і прогресії клітини втрачають своє диференціювання, вертаючись до ембріонального стану. Це явище називається анаплазією. Ознаки анаплазії, як зазначалося вище, існують в біохімічних процесах пухлинних клітин, у їх фізико-хімічних властивостях, у будові та функції. Відбувається також метаплазія – перетворення у нові клітинні форми. Злоякісна пухлина може рости з будь-якої тканини: меланобластома (пігментна пухлина із “родимок”), саркома (із сполучної тканини), карцинома (із залозистої тканини) та ін. (рис. VII, VIII, IX, X). Клінічно розрізняють чотири стадії раку: • перша стадія – поява раку; • друга стадія – збільшення лімфовузлів; • третя стадія – метастазування; • четверта стадія – ракова кахексія . У залежності від локалізацій пухлини та її метастазів можуть виникати різноманітні патологічні стани в організмі. Так, пухлини органів кишково-шлункового тракту викликають важкі порушення травлення та харчування. Рак шлунку супроводжується пригніченням секреторної функції цього органу. Крім прямого ураження органів пухлиною та її метастазами, існують й інші шляхи дії злоякісних пухлин на організм, наприклад, токсичними речовинами, які викликають порушення загального обміну речовин, що часто призводить до глибокого виснаження організму – ракової кахексії. Токсогормон сприяє розвитку анемії шляхом пригнічення еритропоезу, приводить до гіпертрофії надниркових залоз та інволюції тимусу, збільшення селезінки та печінки.